肝臓における脂肪合成を調節するメカニズムを解明

―脂肪肝の予防、治療への新しい提言―

日時	365体育直播_365体育手机版7年5月1日（木）14時00分～15時00分
場所	生涯研修センター研修室
発表者	本学医学部　解剖学第１講座　教授　金井克光　　　　　　　　　　　　　　助教　伊藤隆雄　　　　　　内科学第４講座　講師　尾﨑雄一

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概要

　加齢とともに増える非アルコール性脂肪肝は肝硬変や肝がんに至る疾患であるが、その原因や有効な治療法は確立しておらず、現代医学の大きな課題の一つである。エストロゲンには肝脂肪合成の抑制や、血中脂肪を下げる作用があり、私たちは以前、胃酸を分泌する胃の壁細胞が脂肪をエネルギー源としてエストロゲンを合成すること、血中脂肪が上昇すると胃エストロゲン分泌が増えることを見出し、「血中脂肪が上がると胃エストロゲン分泌が増えて血中脂肪を下げる」というモデルを提唱した。胃エストロゲンは全身血で希釈される前に高濃度で肝臓に入り、脂肪合成を抑制する。しかし、糖を使った脂肪の合成は食事で摂取した炭水化物や脂肪の量に合わせて調節される必要があるが、そのメカニズムは不明であった。また、食事の胃エストロゲンへの影響も不明であった。私たちは胃エストロゲン分泌が食事中の炭水化物が多いと減少し、脂肪が多いと増加することを発見し、「胃エストロゲンは、炭水化物や脂肪の割合が異なる食事を摂取しても、それらを糖と脂肪として貯蔵するとき、その割合を一定に保とうとする働きがある。」というモデルを提唱した。このモデルに従うと、胃エストロゲン分泌が障害されると肝臓の脂肪合成が増加し、脂肪肝を引き起こすことになる。実際、脂肪肝は加齢とともに増加するが、加齢とともに胃壁細胞やエストロゲンの材料である男性ホルモンも減少するため、胃エストロゲン分泌も加齢とともに低下すると考えられる。本研究により脂肪肝に対する理解が深まり、脂肪肝に「胃エストロゲン分泌障害性」という新しい分類が加わるとともに、脂肪肝の原因に合わせた適切な治療法の開発につながることが期待される。

１．背景

　エネルギー恒常性の維持、特に血液中の糖と脂肪のレベルを適切な範囲内に維持することは、生命維持に不可欠である。1921年にインスリンが発見されて以来、血糖値の調節メカニズムは詳細に研究されてきたが、血中脂肪レベルを監視する臓器や、高くなった血中脂肪レベルを下げるホルモンは長年不明であった。

図1：血中脂肪が増えると胃エストロゲン分泌が増え、血中脂肪が下がる　2021年に私たちは血中脂肪レベルに応じて胃壁細胞（胃酸を分泌する細胞）がエストロゲンを分泌することを報告した。エストロゲンは単なる性ホルモンではなく、血中脂肪レベルの低下にも寄与する。実際、女性の血中脂肪は男性よりも低いものの、エストロゲンが低下する閉経後に増加する。そこで私たちは以前、血中脂肪レベルに応じて胃壁細胞がエストロゲンを分泌し、上昇した血中脂肪を下げるというモデルを提案した（図１）。しかし、胃壁細胞は脂肪由来のエネルギーを胃酸分泌とエストロゲン産生に利用するため、胃エストロゲン分泌は食事の影響を受けることが予想される。そこで、食後の血中脂肪レベルや胃酸分泌の変化が胃エストロゲン分泌にどのような影響を与えるのかを明らかにし、胃エストロゲンの日常の食生活における役割を解明することを目標に研究を行った。

２．研究結果と考察

　私たちは炭水化物の摂取と胃酸分泌の活性化が、胃エストロゲン分泌と血中エストロゲンレベルを低下させることを明らかにした。

　まずオスラットを用いて、食事が胃エストロゲン産生と血中エストロゲンレベルに及ぼす影響を調べた。血中エストロゲンレベルは食後、特に炭水化物摂取後に低下した。血中脂肪酸レベルも低下し、脂肪酸の静脈注射により食後に低下した血中エストロゲンレベルは部分的に回復した。エストロゲンを胃から肝臓へと直接運ぶ門脈*1中のエストロゲンレベル（尾静脈中の約3.8倍）も食後に低下した。対して脂肪の摂取は以前の結果と同様に血中エストロゲンレベルを上昇させた。

図2：胃エストロゲンは炭水化物の摂取で減少し、脂肪の摂取で増加する　次に、胃やエネルギー代謝に関わるホルモンや制酸剤が胃エストロゲン分泌にどのような影響を与えるかを単離した胃粘膜を用いて調べた。胃酸分泌を促進するホルモンは胃粘膜のエストロゲンの産生を減少させ、胃酸分泌を抑制するホルモンはそのエストロゲン産生を増加させた。さらに胃酸分泌を抑制するホルモンや薬は、胃酸分泌を促進するホルモンにより減少した胃粘膜のエストロゲン産生を回復させ、食後低下したラットの血中エストロゲンレベルを回復させた。

　最後に、私たちは血中エストロゲンレベルが落ち着いている発情後期のメスラットを用いて主要な実験を行ったところ、オスラットと比べると血中エストロゲンレベルが高く、血中中性脂肪が低いものの、オスラットで観察された結果と同様の結果を確認した。

　食事は胃酸分泌を活性化し、炭水化物の摂取はインスリンを介して血中脂肪酸レベルを低下させることが知られている。これらは胃のエストロゲン産生を減少させ、肝脂肪合成を増加させる。また、脂肪の摂取は血中中性脂肪値を上昇させるだけでなく、GLP-1*2などの胃酸分泌抑制作用を持つホルモンの分泌を促進する。これらは胃エストロゲン産生を増加させ、肝臓での脂肪合成を減少させる。実際、食事に含まれる脂肪が多いと、肝臓で糖を消費して作る脂肪を減らす必要がある。したがって、胃エストロゲンは、インスリンとともに、摂取した炭水化物と脂肪の量に基づいた適切な脂肪合成を肝臓に行わせることで、炭水化物と脂肪の割合が異なる食事をしても、それらを糖と脂肪として貯蔵する